信号传导概述

信号传导定义

信号传导（signal transduction）：是指靶细胞通过特异性受体识别细胞外信号分子，并把细胞外信号转变为细胞内信号，引起细胞发生反应的过程。

参与早期胚胎发育的信号调节途径

  • TGFβ信号途径：分泌性信号；早期发育中起关键作用
  • Wnt信号途径：分泌性信号；早期胚胎发育
  • Hedgehog信号途径：分泌性信号；动物发育中起重要作用
  • Notch信号途径：单跨膜受体蛋白；NC分化，体节发育（脊）
  • 酪氨酸激酶受体途径：细胞表面受体；早期发育
  • JAK-STAT信号途径：膜受体结合蛋白；血细胞及骨骼生长
  • 视黄酸（retinoic acid，RA）途径：小分子脂溶性信号

TGFβ信号途径

信号传导机制

  • TGFβ超家族配体（Activin、TGFβ、BMP等）与细胞膜上的I型和II型受体结合
  • 配体结合后，II型受体磷酸化I型受体GS结构域上的丝氨酸/苏氨酸残基
  • 磷酸化的I型受体磷酸化Smad蛋白
  • 不同受体磷酸化不同Smad蛋白：
    • TGFβ/Activin家族受体：磷酸化Smad2和Smad3
    • BMP家族受体：磷酸化Smad1和Smad6
  • 磷酸化的Smad与Smad4形成复合物，进入细胞核，调控基因转录

TGFβ信号途径示意图

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配体（Activin/TGFβ/BMP）与II型受体和I型受体结合形成复合物
2
II型受体磷酸化I型受体GS结构域
3
磷酸化的I型受体磷酸化特定Smad蛋白（R-Smad）
4
磷酸化的R-Smad与Co-Smad（Smad4）形成复合物
5
复合物进入细胞核，调控靶基因转录
TGFβ配体
I型受体
II型受体
Smad2/3
Smad1/6
Smad4

Wnt信号途径

信号传导机制

无Wnt信号时：

  • β-catenin与APC蛋白结合
  • GSK3β和CK1磷酸化β-catenin
  • β-catenin被泛素化并降解
  • TCF转录因子与Groucho结合，抑制靶基因表达

有Wnt信号时：

  • Wnt配体与Frizzled受体和LRP共受体结合
  • Disheveled蛋白被激活
  • Disheveled抑制GSK3β活性
  • β-catenin不被磷酸化，免于降解
  • β-catenin积累并进入细胞核
  • β-catenin与TCF结合，激活靶基因表达

Wnt信号途径示意图

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Wnt蛋白与Frizzled受体和LRP共受体结合
2
Disheveled蛋白被激活
3
Disheveled抑制GSK3β活性
4
β-catenin免于降解，在细胞质中积累
5
β-catenin进入细胞核，与TCF/LEF转录因子结合
6
激活靶基因（如c-myc）转录
Wnt配体
Frizzled
LRP
Disheveled
β-catenin
GSK3β
TCF/LEF

Hedgehog信号途径

信号传导机制

无Hedgehog信号时：

  • Patched蛋白抑制Smoothened蛋白
  • Ci蛋白被Cos2和Fused蛋白锚定在微管上
  • PKA和Slimb蛋白切割Ci蛋白形成转录抑制因子
  • 抑制Hedgehog响应基因的表达

有Hedgehog信号时：

  • Hedgehog配体与Patched蛋白结合
  • Patched解除对Smoothened的抑制
  • Smoothened抑制PKA和Slimb的切割活性
  • Ci蛋白从微管释放并进入细胞核
  • Ci与CBP结合，激活靶基因转录

Hedgehog信号途径示意图

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Hedgehog配体与Patched受体结合
2
Patched解除对Smoothened的抑制
3
Smoothened抑制PKA和Slimb活性
4
Ci蛋白从微管释放，不被切割
5
完整的Ci蛋白进入细胞核
6
Ci与CBP结合，激活靶基因转录
Hedgehog
Patched
Smoothened
Ci蛋白
PKA
Slimb
CBP

Notch信号途径

信号传导机制

  • 信号细胞表面的配体（Delta、Jagged或Serrate）与相邻细胞上的Notch受体结合
  • 配体结合导致Notch胞内域构象改变
  • 激活蛋白酶，切割Notch蛋白
  • Notch胞内域（NICD）释放并进入细胞核
  • NICD与CSL家族转录因子（如Suppressor of hairless或CBF1）结合
  • 激活的CSL转录因子调控靶基因表达
  • 例如在神经发生中抑制Mash1基因，从而阻断神经决定基因NeuroD的表达

Notch信号途径示意图

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信号细胞表面配体（Delta）与相邻细胞Notch受体结合
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Notch受体构象改变，激活蛋白酶
3
蛋白酶切割Notch蛋白，释放胞内域（NICD）
4
NICD进入细胞核
5
NICD与CSL转录因子结合
6
激活靶基因（如Hes5）转录
Delta配体
Notch受体
NICD
CSL
Hes5

酪氨酸激酶受体途径

信号传导机制

  • 多肽激素类配体与酪氨酸激酶受体结合
  • 受体二聚化并自磷酸化
  • 激活受体酪氨酸激酶活性
  • 磷酸化下游信号蛋白的酪氨酸残基
  • 激活多种下游信号通路（如MAPK、PI3K、PKC等）
  • 在早期发育中起重要作用

JAK-STAT信号途径

信号传导机制（以催乳素为例）

  • 催乳素（Prolactin）与受体结合
  • 受体二聚化并激活
  • JAK蛋白（如Jak2）与受体结合并被激活
  • 活化的JAK磷酸化受体酪氨酸残基
  • STAT蛋白（如Stat5）被招募并被磷酸化
  • 磷酸化的STAT二聚化并进入细胞核
  • 与其他转录因子（GR、OCT1、TBP）协同激活靶基因（如酪蛋白基因）转录
  • 在血细胞及骨骼生长中起重要作用

JAK-STAT信号途径示意图

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催乳素与受体结合，受体二聚化
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受体相关JAK（Jak2）相互磷酸化并激活
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JAK磷酸化受体酪氨酸残基
4
STAT蛋白（Stat5）被招募并被磷酸化
5
磷酸化的Stat5二聚化
6
Stat5二聚体进入细胞核
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与其他因子协同激活靶基因转录
催乳素
受体
JAK
STAT
GR
OCT1
TBP

视黄酸（RA）途径

信号传导机制

  • 小分子脂溶性信号分子
  • 视黄酸（RA）可自由穿过细胞膜
  • 在胞质中与细胞视黄酸结合蛋白（CRABP）结合
  • 进入细胞核与视黄酸受体（RAR）和类视黄醇X受体（RXR）形成异二聚体
  • 结合到靶基因的特定反应元件（RARE）上
  • 调控基因转录，影响细胞分化、模式形成等过程

信号活性的调控

调控机制

  • 对配体活性的调节：
    • 加工修饰（如Wnt和Hedgehog被棕榈酰化）
    • 配体结合因子（如BMP抑制因子：Noggin、Chordin、Caronte等）
  • 对受体活性的调节：
    • 与受体蛋白正确折叠加工有关的分子伴侣
    • 蛋白多糖（抑制FGF信号的活性）
    • 蛋白聚糖（促进Wnt、FGF辅助受体的活性）
  • 对信号途径中转录效应因子活性的调控：
    • 浓度和稳定性的调节（泛素-蛋白酶体途径调控β-catenin，TGFβ途径的Smad）
    • 向细胞核转运的调控（MAPK可磷酸化Smad抑制其向核内转运）
  • 信号活性的负反馈调节：
    • 信号途径活化激活相应负调控因子的表达
    • 抑制信号途径的过度活化（如FGF信号途径中的Sef和Sprouty）

信号途径的关联和整合

信号途径的相互关联

  • 同一信号分子可同时激活多种下游传递链（如RTK可同时激活MAPK、PKC、STAT等）
  • 信号效应因子是多功能的，可调节其他途径信号因子的活性：
    • 活化的ERK可磷酸化Smad1、2、3，抑制它们向核内转运
    • STAT途径可激活Smad7的表达而抑制TGFβ途径

信号途径特异性的调控

  • 信号传递途径的转录调节信息与组织特异性转录调节信息在靶基因的顺式调控元件水平整合

靶基因增强子水平的整合

  • 不同信号途径在靶基因增强子水平整合
  • 例如果蝇eve基因在肌肉前体细胞中的表达，受多个信号途径的调控